来源：市场资讯
（转自：抗体圈）
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引言
NENs治疗现状
神经内分泌肿瘤（NENs）起源于弥漫神经内分泌系统的罕见恶性肿瘤，主要位于胃肠道、胰腺和支气管肺树。其诊断依赖实验室检查、临床检查、影像学和功能研究，组织学和免疫组化是金标准。治疗方法多样，但缺乏预测生物标志物，治疗方案依患者个体情况而定。
DLL3在NENs中的作用
DLL3在多种NENs中过表达，可作为潜在诊断靶点。分子成像研究显示，以DLL3为靶点的免疫PET扫描在检测SCLC和NEPC肿瘤及转移灶方面有潜力。
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DLL3的结构概述
DLL3的结构
Delta-likeprotein3（DLL3）是结构特殊的DSL家族成员，和其他DSL配体不一样，它主要定位在高尔基体，只有在过表达时才会出现在细胞表面。这种独特的定位方式使其区别于其他配体，影响其与受体的作用模式和信号传导途径。
展开剩余92%图1 DLL 和 Notch 受体的结构
DLL3是Notch信号通路的一部分，Notch信号通路是一个复杂的细胞调控途径。在正常细胞中，Notch受体与相邻细胞表面的配体结合，导致正常的细胞过程。而在肿瘤细胞的多种生命活动中Notch信号通路发挥关键作用，DLL3作为该通路的重要组成部分，与肿瘤的发生发展密切相关。
DLL3的氨基酸序列
Extracellular
Helical
Cytoplasmic
27-492
493-513
514-618
图2 DLL3的氨基酸序列
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DLL3在癌症中的作用机制和角色
Notch 通路
Notch通路是一种高度保守的细胞信号通路，与恶性转化、细胞增殖、周期停滞和细胞凋亡、上皮到间充质转化以及神经内分泌分化抑制有关。Notch信号通路包含四个受体（Notch1-4）、五个来自DSL家族的配体（DLL1、3、4和Jag1、2）以及非经典配体DLL1同源物（DLK1）。DLL蛋白家族与细胞膜上Notch受体上的EGF重复序列相互作用，触发Notch信号传导。
在经典Notch信号传导中，配体结合导致受体被金属蛋白酶细胞内切割，然后Notch胞内结构域转位到细胞核并调节Notch反应基因的转录。这些基因在驱动肿瘤发生或抑制肿瘤中的特定作用取决于配体、细胞环境和肿瘤环境。
图3 DLL3 在 Notch 信号通路中的作用机制
DLL3是Notch通路的抑制性配体
DLL3作为Notch受体的抑制性配体发挥作用，已被证明与NEC/NET肿瘤发生有关。由于Notch激活与抑制的NE分化有关，因此通过DLL3的Notch沉默和降解似乎促进了各种肿瘤中的NE表型转换。在胸腺细胞中，DLL3对Notch信号的抑制作用有助于增强阳性选择过程。总体而言，DLL3被认为是Notch信号的抑制剂，这使得它成为治疗Notch活性异常相关癌症的重要靶点。
图4
DLL3 在恶性肿瘤中的表达和治疗潜力
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DLL3 的表达和功能
DLL3 在NEN中的表达
图5
DLL3 在NEN中的表达
DLL3的功能
表1 DLL3 在肿瘤细胞中的分布和功能
DLL3作为Notch受体的抑制性配体，它不能直接结合Notch受体激活信号通路，而是通过顺式作用使Notch信号失活，当以反式形式存在时，它不会结合或激活Notch受体。具体来说，DLL3能够通过细胞内保留机制，阻止Notch和（或）DLL1在细胞表面定位，进而抑制Notch信号传导。
DLL3是转录因子ASCL1的直接下游靶点，而ASCL1与肺神经内分泌细胞的发育相关。这一关系提示DLL3可能和神经内分泌肿瘤的发生存在联系，特别是在肺癌方面。在SCLC中，DLL3过表达可促进肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭，通过调节Snail信号通路发挥作用；在其他NENs中，如LCNEC、MTC、宫颈NECs、GEP-NENs、膀胱NENs、NEPC和MCC等，DLL3表达与肿瘤特征和预后相关。在非NENs中，DLL3也有不同作用，如在乳腺癌中与不良预后和免疫细胞浸润有关。
图6
Notch 信号通路在 SCLC 中的作用
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DLL3在癌症免疫治疗中的应用
图7 靶向DLL3的免疫治疗策略
ADC（如Rova-T）
Rova-T由人源化抗DLL3抗体与细胞毒性药物连接而成，是首个针对DLL3的ADC。在SCLC临床试验中，虽有一定疗效，但III期试验因疗效不佳和毒性问题终止，不过为后续研究提供了经验。其与免疫治疗药物联合使用可降低毒性并增强疗效。
图8
靶向 DLL3 的 ADC 的作用机制
BiTEs（如tarlatamab）
BiTEs能连接T细胞和肿瘤细胞，激活T细胞杀伤肿瘤。BI764532和Tarlatamab在SCLC及其他DLL3阳性NENs的临床试验中展现出有前景的疗效和可接受的耐受性，HPN328在晚期DLL3表达肿瘤患者的试验中显示出初步的抗肿瘤活性和可管理的毒性。
图9
靶向 DLL3 的 BiTE
CAR-T疗法（如AMG119）
AMG119对DLL3阳性SCLC细胞有强大细胞毒性，在体外和体内研究中显示出疗效，I期研究评估了其安全性和抗肿瘤活性，显示出一定安全性和疗效。还有其他CAR-T候选疗法及CAR-NK细胞疗法处于研发阶段。
联合免疫检查点抑制剂
DLL3靶向疗法与免疫检查点抑制剂联合，理论上可形成正反馈增强疗效，但在SCLC中，CAR-T细胞与免疫检查点抑制剂联合的效果存在不一致，多模式联合治疗或为优化方向。
表2 目前正在进行的靶向DLL3的研发药物
近红外光免疫疗法（NIR-PIT）
NIR-PIT利用抗体-光吸收剂偶联物，在近红外光照射下破坏肿瘤细胞并诱导免疫反应，针对DLL3的NIR-PIT在临床前研究中展现出抑制肿瘤生长的效果。但在人体中的可行性、安全性和耐受性尚待确定。
图10
DLL3 靶向近红外光免疫疗法的机制
放射性药物疗法（RPT）
Lu-177标记的抗DLL3单克隆抗体在肿瘤异种移植模型中显示出疗效和较低毒性。将抗DLL3抗体与放射性同位素结合，对DLL3表达的SCLC细胞有选择性照射作用，临床前研究效果良好，未来需优化剂量等。
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DLL3在不同癌症中的研究进展
根据肿瘤类型和细胞生长环境的不同，DLL3的激活可以发挥促癌或抑癌作用。有报道，DLL3在小细胞肺癌、乳腺癌、垂体瘤、急性髓系白血病中有促癌作用，但在肝癌、神经胶质瘤和恶性胶质瘤中却发挥了抑癌作用。
神经内分泌癌（NEC）
小细胞肺癌（SCLC）：它与肿瘤发生相关，通过调节SNAI1/Snail信号通路促进细胞增殖、迁移和侵袭，DLL3的表达与神经内分泌特征呈正相关，且与Notch家族基因的表达呈负相关。此外，它对患者预后的影响存在争议。
大细胞神经内分泌癌（LCNEC）：DLL3阳性与STK11/KEAP1突变相关，可作为预后不良和辅助化疗敏感性的标志物。
髓样甲状腺癌（MTC）：DLL3表达与间质纤维化、淋巴结转移相关，可用于识别侵袭性更强、易早期转移的肿瘤。
妇科癌症：在子宫内膜癌（EC）中，DLL3表达显著上调，其过表达、肿瘤分期以及淋巴结转移都是独立的预后预测因素。在卵巢癌（OC）中，DLL3等Notch信号通路相关基因的表达与不良总生存期相关，且随着癌症进展表达增加。宫颈NECs中，81%的患者有DLL3表达，转移灶中表达更高且与PIK3CA、PTEN突变呈负相关。
胃肠胰NECs（GEP-NENs）：DLL3在低分化NEC中高表达，且在ECC4、ECC10和ECC12细胞系中表达上调，与无进展生存期和总生存期较短相关。
膀胱NEC：DLL3的表达与神经内分泌标志物正相关，高表达的DLL3蛋白与患者较短的总生存期和无进展生存期相关，并且在患者来源的异种移植模型中，针对DLL3的药物展现出疗效，提示DLL3可作为预后不良的生物标志物和潜在治疗靶点。
神经内分泌前列腺癌（NEPC）：DLL3的表达与侵袭性临床行为相关，多数去势抵抗性小细胞神经内分泌前列腺癌（CRPC-NE）和部分去势抵抗性前列腺腺癌中存在DLL3表达，而局限性良性前列腺癌中则无。单剂量的抗DLL3人源化抗体SC16LD6.5可使表达DLL3的前列腺癌异种移植物产生完全且持久的反应，说明DLL3是神经内分泌前列腺癌的潜在治疗靶点。
Merkel细胞癌（MCC）：多数患者DLL3阳性，但与总生存期无显著关联，目前还需要大量研究来确定DLL3能否作为Merkel细胞癌的预后生物标志物以及ROVA-T的疗效。
非神经内分泌（NE）肿瘤
肝癌：DLL3过表达可诱导细胞凋亡，与在NENs中的作用不同，且其与乙肝病毒（HBV）相互作用，HBx蛋白可通过诱导表观遗传修饰沉默DLL3，进而促进癌变。
胰腺癌：DLL3在癌细胞系中的表达是正常胰腺上皮细胞的3倍，抑制其表达可抑制癌细胞生长，且它与Notch1等表达呈正相关。
胶质瘤：DLL3表达与IDH突变型胶质瘤相关，突变亚型中表达更高，不过其与患者生存期的关系存在争议，有的研究表明高表达与较好预后相关，有的则显示低表达患者生存期更短。
乳腺癌：高表达的DLL3与患者低总生存期及较多的肿瘤浸润免疫细胞（尤其是调节性T细胞）相关，提示其与不良预后有关，也为乳腺癌免疫治疗提供了新方向。
垂体腺瘤：生长激素分泌型垂体腺瘤中，EGFL7与DLL3相互作用并调节其信号传导。EGFL7高表达与肿瘤侵袭性相关，敲低EGFL7可下调DLL3，表明EGFL7可能通过抑制DLL3表达成为新的治疗靶点。
表3 DSL家族的配体在癌症中的作用
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DLL3靶向疗法的未来展望
DLL3在肿瘤进展中作用关键，但目前对其临床应用的理解存在局限。DLL3靶向药物的疗效和耐受性存在问题，缺乏标准化的DLL3表达评估方法。未来需深入了解DLL3生物学特性，整合前沿技术构建全面的DLL3表达和功能模型。诱导多能干细胞来源的免疫细胞治疗具有标准化、功能增强等优势，是潜在发展方向。未来需优化ADC的有效载荷和连接子，开发创新药物，并明确DLL3作为预测生物标志物的作用。此外，还需重新设计临床试验范式，促进跨学科合作，以推动DLL3靶向疗法的发展。
参考文献
Das S, Samaddar S. Recent Advances in the Clinical Translation of Small-Cell Lung Cancer Therapeutics. Cancers (Basel). 2025 Jan 14;17(2):255.
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